EMBO丨尹玉新团队揭示中性氨基酸转运蛋白LAT4转运机制并发现其天然产物抑制剂Tubeimoside-1的抗肿瘤作用

该研究聚焦于中性氨基酸转运蛋白LAT4，背景方面，LAT4由SLC43A2编码，负责转运蛋氨酸等中性氨基酸，在维持全身蛋氨酸稳态中起关键作用，且肿瘤细胞依赖外源蛋氨酸，限制其摄取成为潜在治疗策略。研究目的旨在揭示LAT4的底物识别与转运机制，并寻找其高效抑制剂。结论方面，研究利用冷冻电镜解析了人源LAT4及同家族ENBT1的高分辨率结构，结合分子动力学模拟等手段，阐明了LAT4底物结合口袋中关键残基（如S100、Y187等）的作用及构象变化机制。通过对天然皂苷类化合物的筛选，发现Tubeimoside-1（TBM-1）是LAT4的高效抑制剂，在卵母细胞和肿瘤细胞中均能显著抑制蛋氨酸摄取，IC50约为8.83 μM，效力比已知抑制剂BCH强约1000倍。在乳腺癌小鼠模型中，TBM-1处理可显著减小肿瘤体积和重量，并下调蛋氨酸代谢相关基因表达。该研究揭示了LAT4的转运机制，并证实TBM-1通过蛋氨酸限制发挥抗肿瘤作用，为开发LAT4靶向药物提供了结构基础和先导化合物。