PNAS | 为耐药前列腺癌“解锁”新死法：上海中医药大学袁富文团队发现AR靶向药能解除“封印”，联合铜离子载体可高效引爆铜死亡

本研究旨在探索雄激素受体(AR)靶向治疗耐药前列腺癌的新策略。背景方面，AR信号通路是前列腺癌的核心驱动因素，但靶向治疗耐药性仍是主要临床挑战。研究目的为揭示AR拮抗作用与铜死亡之间的联系，并开发联合治疗策略。结论显示，AR靶向药物能在转录水平激活关键铜死亡调控因子FDX1，使前列腺癌细胞对铜诱导的细胞死亡更敏感。机制上，配体结合的AR通过先锋因子GATA2调控FDX1的顺式调控元件可及性，在AR拮抗剂暴露后驱动FDX1上调。升高的FDX1增强细胞内Cu⁺积累，使铁硫簇蛋白失稳并破坏线粒体代谢。功能上，将AR拮抗剂与铜离子载体联合使用，可在多种模型中协同诱导铜死亡并有效抑制肿瘤生长，且全身毒性极小。该研究揭示了AR–FDX1轴的作用机制，提出了一种利用铜死亡改善前列腺癌治疗的联合策略。