Nat Commun丨许军课题组揭秘老药放线菌素D如何“拦截”致病基因转录，为儿童抗肿瘤药物的改良以及神经退行性疾病的治疗开辟了新途径

背景：放线菌素D（ACTD）是一种长期用于临床的抗癌抗生素，尤其在儿童肿瘤治疗中应用广泛，但其毒性限制了使用，且其抑制真核生物RNA聚合酶II（Pol II）转录的具体分子机制尚不明确。研究目的：本研究旨在原子水平上揭示ACTD抑制Pol II转录的动态全过程，并探索其在治疗短串联重复序列（STR）相关神经退行性疾病中的潜在价值。结论：研究通过体外转录重构体系和冷冻电镜技术，首次阐明了ACTD通过序列依赖性方式诱导Pol II在三个特定位置停滞的“三步走”机制，该机制在进化上保守。此外，发现ACTD能选择性抑制与疾病相关的STR（如CTG、CAG重复序列）转录，且多个ACTD分子在STR上通过范德华力产生协同效应，增强抑制稳定性。这些发现为通过理性设计改造ACTD以降低毒性、开发更安全的儿童抗肿瘤药物和神经退行性疾病疗法提供了新途径。