Cell | 从供能到清除：ACO2介导的柠檬酸清除重新定义TCA循环的功能边界

背景：三羧酸（TCA）循环是细胞代谢的核心枢纽，传统上被认为主要功能是为细胞供能和提供生物合成前体。然而，TCA循环具有高度可塑性，其功能在不同生理状态下存在差异，相关基因突变可导致多种疾病。研究目的：本研究旨在探究TCA循环在特定细胞环境中的功能分工，特别是ACO2（乌头酸酶2）在经典氧化型TCA循环中的具体作用。结论：研究发现，当丙酮酸氧化增强导致线粒体柠檬酸生成增加时，ACO2的关键作用在于促进柠檬酸向下游转化，完成“柠檬酸清除”，防止其在线粒体内堆积。柠檬酸堆积会激活整合应激响应（ISR），抑制蛋白质翻译和细胞增殖，损害细胞活力。这一“清除”功能在肾脏等高柠檬酸压力组织中尤为重要。该研究重新定义了TCA循环的功能范畴，指出其不仅是生产能量和前体的“化工厂”，也是清除潜在毒性代谢产物的“清除器”，为理解相关疾病机制和开发干预策略提供了新视角。