Nat Cell Biol\u00A0|\u00A0DOT1L通过拮抗PRC1.1守护白血病基因记忆

背景：DOT1L和Menin是MLL融合蛋白（MLL-FP）白血病的关键辅助因子，其抑制剂展现出治疗潜力，但两者作用机制存在差异，尤其是DOT1L抑制剂引发的基因表达下调存在延迟。研究目的：探究DOT1L在MLL-FP白血病背景下的具体作用机制，及其与Polycomb抑制复合物（特别是PRC1.1）的相互作用关系。结论：研究发现DOT1L通过其催化的稳定组蛋白修饰H3K79me，在物理层面直接拮抗PRC1.1复合物的催化活性，从而为活跃转录基因提供保护性“记忆”。在MLL重排白血病中，这一机制被癌蛋白劫持以维持致癌基因表达；抑制DOT1L会解除对PRC1.1的阻断，引发不可逆的Polycomb介导的基因沉默。该机制具有普适性，阐明了靶向DOT1L和Menin的治疗机制差异，并为理解表观遗传记忆提供了新范式。