Science丨深井之外：合成共进化揭示“不可成药”表面的真相

背景：药物研发长期聚焦于蛋白质的天然结合位点，但大多数蛋白质表面因缺乏明确结合界面被视为“不可成药”，限制了药物靶点范围。研究目的：通过合成共进化平台模拟蛋白质相互作用的起源，揭示“不可成药”表面的生物物理特性与进化机制，为拓展药物设计提供新思路。结论：研究发现天然界面具有单一深能量井，而合成界面呈现多浅井的“锯齿状”能量景观，表明“不可成药”表面可能受进化反选择以避免非特异性结合；同时识别出“种子”残基对引导结合起始，并观察到合成复合物具有高度结构可塑性。这些发现为AI模型训练提供了新数据，挑战了“不可成药”的传统认知。