Circulation丨季勇团队揭示PKM2巯基亚硝基化修饰通过诱导细胞代谢重编程和线粒体分裂促进心肌纤维化的新作用及分子机制

背景：心肌纤维化是多种心脏疾病的共同病理基础，心肌成纤维细胞活化是其关键环节，但目前缺乏直接抑制其活化的治疗手段。蛋白巯基亚硝基修饰（SNO）作为一氧化氮信号传导的核心机制，参与多种疾病过程。研究目的：探讨丙酮酸激酶M2（PKM2）的巯基亚硝基化修饰（SNO-PKM2）在心肌成纤维细胞活化及心肌纤维化中的作用及分子机制。结论：研究发现，在压力负荷诱导的心衰模型中，PKM2特异性在心肌成纤维细胞中发生SNO修饰（位点为Cys49/326）。SNO-PKM2通过抑制PK活性，使葡萄糖代谢转向磷酸戊糖途径，驱动细胞增殖；同时通过改变与凝溶胶蛋白（GSN）的互作，促进DRP1介导的线粒体分裂和功能障碍，最终导致心肌成纤维细胞活化和心力衰竭。基于此机制，研究证实治疗溶血性贫血的药物Mitapivat可通过激活PKM2，有效抑制心肌成纤维细胞活化，延缓心功能恶化，为心衰防治提供了新的潜在策略。