Mol Psychiatry | 环状RNA编码新型tau蛋白变体驱动神经退行性病变

本文探讨了环状RNA在tau蛋白病中的作用。背景：tau蛋白病是一类以tau蛋白异常沉积为特征的神经退行性疾病，传统观点认为3R/4R tau失衡主要由mRNA剪接异常引起。研究目的：探究MAPT基因来源的环状RNA circTau6是否通过滚环翻译产生tau蛋白变体并驱动神经退行性病变。结论：研究团队鉴定出circTau6，证实其能滚环翻译产生cTau4R蛋白，该蛋白作为“病理种子”诱导内源性tau聚集和磷酸化，引发神经炎症和功能障碍。致病突变如V337M可增强circTau6翻译，产生更强致病性的突变型cTau4R。circTau6丰度与阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹患者脑组织分子特征高度重叠，且随Braak病理分期递增。该研究揭示了独立于经典mRNA可变剪接的tau蛋白生成新通路，为tau蛋白病的致病异质性提供了新视角，并提示该通路可作为潜在治疗靶点。