Nature：整合应激反应的B面人生

本文研究背景聚焦于整合应激反应（ISR）在细胞应激条件下的核心作用，传统机制认为eIF2α磷酸化抑制eIF2B活性并降低蛋白质合成，但近年发现eIF2B活性下降可不依赖eIF2α磷酸化，如在慢性内质网应激和人类白质消失性脑病中。研究目的是阐明这种新型分裂型ISR（s-ISR）机制，揭示其如何通过eIF4E介导uORF1翻译上调ATF4，进而调控代谢基因如PCK2表达，引发丝氨酸代谢重编程。结论表明s-ISR与经典ISR（c-ISR）机制不同，s-ISR依赖eIF4E-DDX3X轴和uORF1维持ATF4 mRNA稳定性，促进细胞能量稳态，而c-ISR则依赖eIF2α磷酸化；这揭示了ISR的可塑性，为神经退行性疾病等病理机制提供新见解。