Nat Chem Biol丨王杰/陈鹏合作开发基于“生死选择”的蛋白酶进化技术用于蛋白质的靶向编辑

本研究针对蛋白酶底物特异性改造的技术瓶颈，开发了基于Gasdermin D蛋白的"生死选择"定向进化系统。背景方面，蛋白酶通过识别短肽序列实现蛋白组特异性，但传统定向进化方法难以实现大规模重编程。研究目的是构建高效进化平台，重塑蛋白酶底物特异性。通过将TEV蛋白酶识别序列插入GSDMD毒蛋白的loop区，建立生长抑制与酶活关联的筛选机制，单轮可实现百万倍富集。结论显示，该系统成功进化出能特异性切割CD22、ALAS1和EZHIP等内源性蛋白的TEV蛋白酶突变体，证实了平台在膜蛋白、线粒体蛋白和核蛋白等不同亚细胞环境中的普适性，为蛋白质精准编辑提供了新工具。