Protein & Cell | 上海科技大学许文青组揭秘Midnolin-蛋白酶体途径降解蛋白机制，直击“不可成药”靶点

本研究背景为细胞中蛋白质降解传统依赖泛素-蛋白酶体途径，但近期发现Midnolin-蛋白酶体途径能以非泛素化方式直接降解蛋白。研究目的旨在解析该途径分子机制并开发新型靶向降解技术。通过冷冻电镜解析发现Midnolin通过C端α-螺旋锚定蛋白酶体RPN1亚基，N端UBL结构域结合RPN11亚基，形成独特双臂结合模式。基于此开发的MidTAC技术成功实现核内β-catenin特异性降解，为治疗Wnt信号通路异常癌症提供新方案。结论表明该技术可突破传统E3连接酶限制，实现亚细胞定位特异性降解，具有重要临床转化价值。