J Phys Chem Lett | 清华大学陈春来团队与合作者破解DNA糖基化酶损伤修复过程靶标搜索的“速度–稳定性悖论”

本研究针对DNA糖基化酶在基因组维护中面临的"速度-稳定性悖论"问题展开。背景方面，DNA糖基化酶需在快速扫描DNA的同时精准识别损伤位点，这一矛盾机制长期未解。研究目的旨在揭示蜡样芽孢杆菌AlkD酶通过构象动态调控解决该悖论的分子机制。通过多尺度研究方法发现，AlkD在DNA上存在切割构象和搜索构象两种状态动态切换，关键残基W109和R148通过感知损伤位点的正电荷和结构变化调控构象平衡。结论表明，这种构象动力学机制使AlkD既能快速扫描DNA又能稳定结合损伤位点，同时解释了其对带正电荷损伤的选择性识别能力，为DNA修复蛋白的功能机制研究提供了新范式。