Nat. Commun.|BiDAC 依赖的内溶酶体系统降解血浆膜蛋白的机制解析

背景：双功能降解激活化合物（BiDACs）是一类能招募E3泛素连接酶至靶蛋白的新型药物，已知主要引导胞质和核内蛋白通过蛋白酶体降解，但对于整合膜蛋白（如受体酪氨酸激酶RTKs）的降解机制尚未明确。研究目的：探究BiDACs诱导血浆膜受体酪氨酸激酶（如EGFR和Her2）降解的分子机制，为开发更有效的癌症疗法提供新思路。结论：研究发现BiDACs通过泛素化促使RTKs从血浆膜转运至溶酶体降解，而蛋白酶体在溶酶体上游的内吞步骤中起必要作用；首次揭示溶酶体相关转运蛋白PQLC2通过维持溶酶体pH稳态调控EGFR降解，突破了BiDACs仅依赖蛋白酶体降解靶标的认知。