JCI 封面文章丨楼振昆/汪列维/陶凯雄揭示MTAP介导甲硫氨酸循环与DNA损伤修复间的前回馈环路并提出三阴性乳腺癌治疗新策略

该研究揭示了甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）在甲硫氨酸循环与DNA损伤修复之间的前回馈调控机制。研究发现MTAP抑制（基因缺失或抑制剂处理）可以显著增强PARP抑制剂（PARPi）对三阴性乳腺癌的肿瘤杀伤作用。机制上，MTAP抑制联合PARPi破坏甲硫氨酸循环中的METTL16-MAT2A轴，降低细胞内SAM水平，进而抑制MRE11甲基化及其在DNA损伤修复中的功能。此外，限制外源性甲硫氨酸摄入或利用颅脑内天然低甲硫氨酸环境可进一步增强联合治疗效果。该研究为三阴性乳腺癌的治疗提供了新的策略。