Angew. Chem. Int. Ed. | 活细胞和动物中BET蛋白溴结构域BD1的赖氨酸靶向共价抑制剂

本文研究了靶向BET蛋白溴结构域BD1的赖氨酸共价抑制剂。背景方面，含溴结构域（BRD）蛋白在多种细胞过程中发挥作用，传统非共价抑制剂存在脱靶效应和选择性不足的问题。研究目的是开发具有更高选择性的共价抑制剂。作者通过赖氨酸反应性探针对BRD中的可靶向赖氨酸进行全局分析，并开发了靶向BD1的共价抑制剂BDS4。实验结果表明，BDS4显著提高了对BD1的选择性，并在细胞和动物模型中显示出抗纤维化活性。结论是，这种基于EBA弹头的共价抑制剂策略为开发更具选择性的BRD抑制剂提供了新思路。