Nat Commun | 北京大学詹启敏/宋咏梅/张维敏团队揭示FGFR2/NF2/YAP信号依赖的坏死性凋亡新机制

本研究揭示了FGFR2抑制剂通过激活MST1-MLKL磷酸化及FGFR2-NF2-YAP信号轴诱导RIP3非依赖性坏死性凋亡的新机制。研究发现，FGFR2抑制引发NF2的Ser518位点磷酸化，进而诱导其泛素介导的降解，导致Hippo通路失活，YAP的激活促进了RIP1和MLKL的转录上调，进一步放大程序性坏死反应。此外，坏死微环境通过IL-8-PD-L1轴介导免疫逃逸，为食管鳞癌的靶向-免疫联合治疗提供了重要理论基础。研究团队提出了FGFR2/PD-L1或FGFR2/IL-8-CXCR1/2双阻断治疗策略，在PBMC人源化小鼠模型中，双阻断治疗显著抑制了食管鳞癌的生长。