JACS：可吸入的聚合物PROTAC纳米鸡尾酒药物可在特发性肺纤维化实现特异性蛋白降解

本文背景在于特发性肺纤维化（IPF）的病理机制涉及衰老相关上皮损伤与成纤维细胞活化的自放大回路，导致持续炎症和肺功能丧失。研究目的是开发一种可吸入的酶激活聚合物PROTAC纳米鸡尾酒药物，以解决现有PROTAC策略在肺部递送效率低、病灶滞留差以及对多细胞网络干预不足的问题。结论是所开发的纳米鸡尾酒药物由GAL@SD和FAP@BD组成，分别响应纤维化肺中升高的β-半乳糖苷酶和成纤维细胞活化蛋白-α，释放降解STING和BRD4的PROTACs，从而抑制上皮衰老相关炎症和成纤维细胞活化。在小鼠模型中，该策略显示出优异治疗效果，包括肺结构恢复、呼吸功能改善、胶原沉积减少和纤维化相关转录程序逆转，为IPF治疗提供了新思路。