Adv Sci | 肖健/杨雷/金晨等揭示Parkin通过泛素化降解ACSL4抑制铁死亡、挽救糖皮质激素诱导性骨丢失

背景:糖皮质激素(GCs)长期使用会导致糖皮质激素诱导性骨质疏松(GIOP),但GCs是否通过铁死亡导致骨髓间充质干细胞(BMSCs)功能障碍及其分子机制尚未阐明。研究目的:揭示Parkin通过泛素化降解ACSL4抑制BMSCs铁死亡、挽救GIOP的具体机制,并开发基于mRNA-LNP的骨靶向治疗策略。结论:研究首次证明GCs可在BMSCs中诱导铁死亡,并阐明了Parkin-ACSL4泛素化降解轴在其中的核心调控作用。成功构建了DSS6修饰的骨靶向Parkin mRNA-LNP递送系统,在体内外模型中验证了其抗铁死亡、促成骨分化和修复骨微结构的疗效,且在激素性股骨头坏死模型中也有保护效果,为GIOP的精准治疗提供了完整的方案。