Adv Sci | 军事医学科学院袁增强等团队发现小胶质细胞IDH1是驱动阿尔茨海默病的关键因子

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，其发病机制复杂，现有疗法效果有限。调节异常的三羧酸循环（TCA）被认为是AD发病的重要因素，但具体机制尚不明确。本研究由军事医学科学院袁增强等团队在《Advanced Science》发表，发现小胶质细胞中异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）是驱动AD的关键致病因子。在AD患者及模型小鼠中，小胶质细胞IDH1表达显著上调，导致胞质柠檬酸消耗增加，线粒体TCA循环受损和ATP生成不足，进而扰乱表观遗传调控，加剧神经炎症和Aβ沉积。通过基于结构的虚拟筛选，研究鉴定出天然小分子金钗石斛苷（KIN）可特异性结合并抑制IDH1活性，恢复细胞内柠檬酸分布，重启线粒体代谢，减轻神经炎症，减少Aβ斑块，并显著改善5×FAD小鼠的认知功能。结论：IDH1介导的代谢紊乱是AD的关键致病机制，KIN通过靶向小胶质细胞IDH1恢复代谢与免疫功能稳态，是极具前景的AD治疗候选药物。