Adv Sci | 上海科技大学戚炜组合作发现高选择性EZH2变构抑制剂的新机制

本文报道了上海科技大学戚炜团队与合作者在Advanced Science上发表的研究，发现了一种新型EZH2高选择性变构抑制剂C36。背景方面，PRC2复合物通过EZH2催化H3K27me3修饰，在转录调控和胚胎发育中起关键作用，其异常与多种癌症相关，但现有EZH2抑制剂存在对EZH1选择性差和获得性耐药等缺陷。研究目的是开发一种能克服上述问题的EZH2抑制剂。结论显示，C36通过靶向EZH2的SAL、SRM和I-SET结构域构成的别构位点，诱导蛋白构象重排，阻断PRC2亚基间的变构通讯，实现对EZH2的高选择性抑制（对EZH2的IC50为2.27 nM，对EZH1选择性超过440倍）。C36在细胞层面特异性削减H3K27me3，而不影响其他甲基化修饰，并具有低骨髓毒性（毒性仅为GSK126等的1/13至1/40）和免疫重塑能力，可上调I型干扰素通路，增强CAR-T细胞杀伤和抗PD-1抗体疗效。该工作为开发低毒性、高选择性的表观遗传抗癌药物提供了新策略。