ADSC | 铋/手性磷酸协同催化吡咯烷-2,3-二酮的对映选择性烯丙基化反应：合成手性3-羟基吡咯烷-2-酮及其抗肿瘤

吡咯烷-2,3-二酮类化合物是药用五元内酰胺的重要母核，但涉及C2位羰基的不对称1,2-官能化反应鲜有报道。本研究由南开大学李鑫、四川大学章炜与复旦大学刘烽团队联合开展，旨在开发一种高对映选择性的烯丙基化方法。研究报道了首例铋/手性磷酸协同催化吡咯烷-2,3-二酮与烯丙基硼酸酯的不对称1,2-烯丙基化反应，在温和条件下以最高99%收率、94% ee高效构建手性3-羟基吡咯烷-2-酮。方法具有良好的官能团兼容性、克级放大能力及产物衍生化潜力，部分产物对多种肿瘤细胞展现出显著抗肿瘤活性，其中S构型产物活性比外消旋体提升3~5倍。通过控制实验与密度泛函理论计算，阐明了反应机制：两种催化剂缺一不可，C–H…π非共价相互作用稳定过渡态构象，1.9 kcal/mol的能量差是高立体选择性来源。结论：该方法填补了吡咯烷-2,3-二酮C2位不对称烯丙基化研究空白，所得手性骨架可作为抗肿瘤先导化合物，为药物优化和构效关系研究提供基础。