Nat Aging | 张如刚团队揭示R-loop的核输出促进衰老相关炎症水平

细胞衰老通过衰老相关分泌表型（SASP）影响组织微环境，但R-loop在衰老过程中的变化和功能尚不明确。本研究由美国MD Anderson癌症中心张如刚团队在Nature Aging发表，揭示R-loop在衰老细胞中通过DDX1和XPO1复合物发生核-质运输，并在胞质中富集于胞质染色质片段（CCF），进而激活cGAS-STING通路驱动SASP。背景上，R-loop通常是瞬时的三链核酸结构，非正常累积会破坏基因组稳定性；研究目的为探索R-loop在细胞衰老中的动态变化及其对SASP的调控机制；结论表明，阻断R-loop的核输出可降低老年小鼠炎症水平并延长健康寿命。研究发现DDX1通过其C端核输出序列与XPO1结合，不依赖解旋酶活性即可转运R-loop；抑制该过程可显著减少SASP。体内实验证实DDX1-XPO1轴对SASP的免疫监视和促肿瘤功能至关重要，而使用FDA已批准的KPT-330抑制剂可改善老年小鼠健康寿命。未来工作将开发特异性小分子抑制剂。