Cell Metab | 陈海洋/陈亿团队揭示脂肪肝调控血糖稳态的“肝-肠”远程通讯新机制

背景：代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）患者发生2型糖尿病的风险显著增高，但传统观点认为的肝内糖异生异常增加无法完全解释这一现象，部分患者对二甲双胍疗效不佳，提示存在其他调控机制。研究目的：本研究旨在揭示脂肪肝如何通过“肝细胞-肠道干细胞”远程通讯调控血糖稳态，并探索其潜在分子机制。结论：研究发现，脂肪肝通过抑制肠道干细胞向L细胞的分化，导致GLP-1等降糖激素减少，加剧高血糖。关键在于，肝源性的碱性磷酸酶（ALP）随血液循环到达肠道，结合肠道干细胞上的电压门控钙通道辅助亚基α2δ-1，引发钙离子内流，激活钙调磷酸酶/NFATC2通路，抑制转录因子SOX21表达，从而阻断L细胞分化。在脂肪肝小鼠模型中，靶向敲低肝脏ALP可恢复L细胞数量并改善血糖。此外，抑制肝脏ALP与二甲双胍联合使用能产生协同降糖效应。该研究打破了“脂肪肝仅通过局部糖异生调控血糖”的认知局限，揭示了ALP作为代谢重塑因子的新角色，并为脂肪肝合并2型糖尿病提供了潜在治疗新靶点。