【前沿进展】Nat Commun丨杨巍维课题组合作揭示HMGCS1驱动胆固醇依赖的质膜修复助力肿瘤免疫逃逸新机制

背景: 细胞毒性淋巴细胞通过释放穿孔素在肿瘤细胞质膜上形成孔道，诱导肿瘤细胞凋亡，但肿瘤细胞如何通过代谢重塑修复质膜损伤以逃避免疫杀伤的机制尚不清楚。研究目的: 本研究旨在揭示胆固醇合成关键酶HMGCS1在肿瘤细胞质膜修复及免疫逃逸中的作用机制。结论: 研究发现HMGCS1通过启动胆固醇合成途径，一方面为质膜重建提供结构基础，另一方面胆固醇作为信号分子直接结合并招募CHMP4B至质膜损伤处加速修复过程。致癌信号、细胞因子及缺氧微环境通过激活转录因子c-Jun上调HMGCS1表达，强化肿瘤细胞的质膜修复能力。在肺癌患者样本中，c-Jun活化水平、HMGCS1表达、胆固醇含量及质膜CHMP4B定位与抗PD-1免疫疗法疗效呈负相关。该研究首次确立了“代谢重编程—质膜修复—免疫抵抗”的新型调控轴，提示HMGCS1及其介导的胆固醇合成通路可作为评估免疫治疗响应的生物标志物及逆转免疫治疗耐药的潜在靶点。