Adv Sci丨建立“双小分子协同 + 化学成分明确” 的 ANSCs 诱导体系

本研究针对人多能干细胞（hPSC）向神经干细胞（NSCs）诱导转化中存在的成瘤风险高、分化潜能不足及机制不清等核心瓶颈，提出以“TTNPB+CHIR99021”双小分子协同诱导策略。**背景**上，传统NSCs诱导体系依赖病毒载体或成分不明的培养基，严重制约临床转化；**研究目的**在于建立一种高效、安全、化学成分明确的诱导体系，并揭示其表观遗传与代谢调控机制。研究在N2B27化学成分明确培养基中，以0.5μM TTNPB联合3μM CHIR99021高效诱导hPSC分化为进阶神经干细胞（ANSCs）。ANSCs具有超过50代的长期自我更新能力，并高表达神经外胚层关键基因（PAX6、SOX1、NEUROG2）。机制上，TTNPB通过激活视黄酸信号增强神经分化基因（如PAX6、SOX1）的染色质可及性，并上调磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶（PEMT）的表达，促进磷脂酰乙醇胺向磷脂酰胆碱转化，进而生成胆碱与S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），形成“TTNPB-PEMT-SAH/胆碱”核心代谢网络，为神经分化提供膜结构与氧化还原支持。**结论**上，该体系诱导的ANSCs在慢性不可预测温和应激（CUMS）+脂多糖（LPS）诱导的抑郁模型大鼠海马区移植后，显著改善抑郁样行为，降低海马炎症水平，展现出显著的治疗潜力。本研究首次揭示了RA信号在神经命运决定中的“表观遗传-代谢”双重调控作用，为神经疾病细胞治疗提供了全新的种子细胞来源与优化范式。