Cell Death & Differ | 为脑损伤“炎症风暴”刹车：南京医科大学林超团队发现USP4是“加速器”，其抑制剂可保护大脑认知功能

本文针对创伤性脑损伤（TBI）后继发性损伤中的神经炎症机制展开研究。背景上，TBI常引发以异常免疫反应和过度炎症为特征的继发性损伤，但小胶质细胞如何导致认知缺陷的具体机制尚不明确。研究目的在于探索调控TBI后小胶质细胞死亡及炎症的关键分子。结论显示，南京医科大学林超团队发现，TBI后血红素与TNF-α协同作用，通过ZBP1蛋白诱导小胶质细胞发生PANoptosis（一种整合了焦亡、凋亡和坏死性凋亡的炎症性细胞死亡）。进一步机制研究揭示，去泛素化酶USP4通过去泛素化稳定ZBP1蛋白，从而加速炎症反应；而AKT介导的磷酸化对USP4稳定性至关重要。使用USP4抑制剂Vialinin A可促进ZBP1降解，减少小胶质细胞死亡，改善TBI小鼠的认知功能缺陷。临床数据也显示，USP4表达水平与重度TBI患者预后负相关。该研究阐明了USP4-ZBP1轴在TBI后炎症风暴和认知损伤中的核心作用，为开发针对TBI的靶向治疗提供了新策略。