Cell丨解析RAS(ON)分子胶抑制剂daraxonrasib的获得性耐药机制

本研究系统解析了RAS(ON)分子胶抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）的获得性耐药机制。背景方面，RAS突变是多种恶性肿瘤的主要驱动因素，但传统抑制剂主要靶向非活性态RAS，且覆盖突变类型有限。RAS(ON)分子胶通过招募CYPA蛋白形成三元复合物阻断信号传导。研究目的为揭示daraxonrasib的耐药机制，为临床治疗提供指导。通过对40例患者样本分析及多种实验方法，研究发现耐药突变虽发生于不同分子节点，但均通过破坏RAS-分子胶-CYPA三元复合物形成来恢复RAS信号传导。具体机制包括：KRAS Y64突变削弱药物结合、KRAS Y71H突变增强RAS-RAF相互作用、Class III BRAF突变促进RAF二聚化。结论指出，这些发现为理解耐药演化提供了理论支撑，并提出了克服耐药的策略：新型分子胶RMC-4791可应对Y64突变，联合RAF二聚体抑制剂PLX8394或MEK/ERK抑制剂可应对BRAF二聚化驱动的耐药。该研究为开发新一代RAS(ON)抑制剂和联合治疗方案提供了重要依据。