Nature Aging: 神经元APOE4诱导的早期海马网络过度兴奋参与阿尔茨海默病发病新机制

背景：载脂蛋白E4（APOE4）是阿尔茨海默病（AD）最强的遗传风险因子，但其在疾病早期对神经元功能和神经网络活动的影响尚不清楚。研究目的：本研究旨在探究神经元APOE4在AD临床前阶段如何诱导海马网络过度兴奋及其分子机制。结论：研究发现，年轻APOE4敲入（E4-KI）小鼠表现出海马CA3区和齿状回区域特异性的神经网络过度兴奋，这种早期过度兴奋可预测后续认知缺陷。该表型源于特定神经元亚群（如CA3锥体细胞和II型齿状颗粒细胞）的体积缩小和内在兴奋性增高，并由神经元源性APOE4通过上调Nell2介导。选择性敲除神经元APOE4或利用CRISPR干扰敲低Nell2均可挽救异常表型。随着年龄增长，E4-KI小鼠出现进行性抑制功能障碍和兴奋-抑制平衡失调。该研究揭示了APOE4通过Nell2驱动神经元萎缩和过度兴奋，进而导致网络功能紊乱和认知衰退的完整致病链条，为AD早期干预提供了新靶点。