Nat. Nanotechnol.：从“识别”到“拆解”——计算设计的蛋白—金纳米结构靶向清除阿尔茨海默病Aβ斑块

阿尔茨海默病（AD）以Aβ异常聚集为关键病理特征，传统策略难以高效拆解已形成的稳定Aβ纤维。本研究基于计算模拟与蛋白质工程，设计了一种兼具Aβ识别与解聚功能的蛋白-金杂化纳米结构Aβ3FTnAu。首先，利用AlphaFold2和Rosetta从候选多肽文库中筛选出Aβ结合序列，将其整合到人源铁蛋白纳米笼表面，实现多价靶向；随后在铁蛋白内腔原位生长出结构明确的十二原子金簇，通过晶体结构解析和分子动力学模拟揭示其可通过“识别-扰动-剥离”机制，特异性地拆解Aβ纤维。体外实验证实该结构能降低Aβ诱导的神经毒性。在5×FAD转基因小鼠模型中，Aβ3FTnAu可跨越血脑屏障，靶向脑内Aβ斑块，有效减少斑块负荷、恢复突触可塑性和树突棘密度，改善小鼠工作记忆和空间学习能力。单细胞转录组测序进一步揭示，该治疗可调节小胶质细胞极化状态，阻断Aβ引发的异常脂质代谢与突触修剪循环。本研究展示了从被动载体向主动重塑病理结构纳米系统的设计范式，为AD及其他蛋白构象病提供了新的干预策略。