Cell Rep｜中山大学卢广团队与合作者揭示STUB1-VCP/p97轴调控线粒体自噬的新机制

背景：线粒体自噬是维持线粒体稳态的关键过程，由PINK1-Parkin通路核心调控。在正常条件下，PINK1的降解机制已较明确，但线粒体受损时全长PINK1的降解机制尚不清楚。研究目的：本研究旨在揭示线粒体损伤条件下全长PINK1的降解新机制及其对线粒体自噬稳态的调控作用。结论：研究发现了一条不依赖于PARL切割的全长PINK1降解新通路，即STUB1-VCP/p97轴。STUB1催化PINK1发生K48连接型泛素化，随后VCP/p97复合物将其提取并递送至蛋白酶体降解。该轴功能受阻会导致PINK1异常积累，反而抑制线粒体自噬，其机制涉及Parkin的过度激活与降解，进而影响自噬受体招募。该调控轴的缺失在细胞、阿尔茨海默病患者脑组织及线虫模型中均导致线粒体自噬缺陷及相关功能障碍，为理解神经退行性疾病提供了新视角和潜在干预靶点。