Aging Cell丨刘足云/金力/王笑峰等解码机体衰老异质性新机制

背景：DNA甲基化作为核心表观遗传机制，在调控基因表达及维持染色质稳定性中发挥重要作用。基于DNA甲基化位点构建的表观遗传时钟是表征生物学衰老的重要工具，但现有时钟多基于横断面数据开发，隐含“甲基化变化速率随增龄保持恒定”的假设，聚焦年龄相关性位点，忽视了真正反映个体间轨迹离散的年龄变异性位点，导致在捕捉衰老“生物性成分”及个体间健康异质性方面存在局限。研究目的：依托江苏如皋衰老纵向队列，纳入135名相对健康的中国老年人，在5年内完成3个时间点的全基因组DNA甲基化检测，系统刻画衰老过程中不同类型CpG位点的动态变化模式，揭示其在生物学功能和调控机制上的差异，为理解衰老异质性的表观遗传基础提供新理论框架，并为发展能够反映器官特异性衰老的新一代表观遗传时钟提供依据。结论：研究鉴定出12万余个年龄相关性CpG位点和3145个年龄变异性CpG位点，主成分分析提示这两类位点在衰老过程中承担不同信息维度，分别反映系统性衰老趋势与个体差异。年龄相关性位点主要富集于神经系统发育、信号转导及年龄相关疾病通路，可能反映程序化衰老进程；年龄变异性位点则更显著富集于细胞黏附、突触结构、离子通道活性及器官功能维持等过程，更贴近衰老过程中结构与功能完整性的个体差异。进一步将年龄变异性CpG位点的纵向变化速率与八大器官系统的衰老速度结合，鉴定出925个与一个或多个器官系统衰老速率显著相关的CpG位点，其中大脑和肾脏相关位点呈现出最清晰的器官内功能富集模式，提示了维持器官系统功能的潜在干预靶点。这些发现加深了对衰老分子机制复杂性的理解，为构建能够反映个体和器官层面衰老差异的新一代表观遗传时钟及探索精准干预策略奠定重要基础。