Sci Immunol | 一种 “限量表达” 的保护机制：马彪等揭示uORF如何帮助组织抵御TNF驱动的炎症损伤

背景：炎症反应过度激活会导致组织损伤，但组织如何避免自身免疫反应损害尚不清楚。研究聚焦于肿瘤坏死因子（TNF）信号通路，其受体TNFR1的表达调控机制有待阐明。研究目的：探究上游开放阅读框（uORF）如何调控TNFR1表达，从而影响组织对TNF的耐受性。结论：研究发现TNFR1 mRNA的5′UTR中存在两个uORF（uORF1和uORF2），其中uORF2通过抑制TNFR1翻译主导调控。uORF2突变会升高TNFR1蛋白水平，增强细胞对TNF的敏感性，导致NF-κB通路过度激活、炎症因子表达上调及细胞死亡增加。在动物模型中，uORF2突变小鼠在TNF刺激下出现多器官损伤和死亡，而野生型小鼠表现耐受。机制上，uORF通过翻译调控设定炎症响应阈值，维持反应适度性。该调控机制也存在于其他免疫受体，可能是一种普遍的免疫调控方式，并为理解炎症耐受提供了新框架。