Cancer Discovery丨挑战“激酶中心论”，当EGFR融合伴侣不再只是“配角”

背景：基因融合突变是驱动实体瘤发生发展和治疗耐药的关键因素，传统“激酶中心论”认为受体酪氨酸激酶（RTK）融合蛋白的致癌驱动力主要源于激酶结构域的持续激活，融合伴侣仅起辅助作用。研究目的：中山大学肿瘤防治中心团队针对EGFR-SHC1融合病例，探究其导致EGFR-TKI原发耐药的分子机制，并寻求新的治疗策略。结论：研究发现EGFR-SHC1融合通过N端EGFR激酶域和C端SHC1磷酸化位点的“双激活”模式驱动肿瘤，融合伴侣SHC1能通过SRC激酶磷酸化建立激酶非依赖性信号旁路，导致单药TKI耐药。基于此，提出EGFR-TKI联合SRC抑制剂的“双靶点拦截”策略，在体外和临床中均显示出协同抑瘤效果，为RTK融合肿瘤的精准治疗提供了新理论框架和临床解决方案。