Nature\u00A0|\u00A0单碱基分辨率解析复杂性状遗传变异的调控机制

背景：全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出大量与复杂性状和疾病相关的遗传位点，但大多数变异位于非编码区域，且由于连锁不平衡（LD）的存在，难以确定具体的功能变异及其分子机制。研究目的：本研究旨在通过大规模并行报告基因检测（MPRA）系统，在单碱基分辨率下解析复杂性状相关遗传变异的调控功能，结合精细定位、深度突变扫描和机器学习模型，提高因果变异的识别能力。结论：研究检测了超过22万个精细定位变异，鉴定出13,121个高置信度的性状相关调控变异（TARVs），发现约69%的变异可通过转录因子基序破坏解释，其余需结合深度学习模型解析；约11%的邻近变异存在非加性调控效应，揭示了调控机制的复杂性。饱和突变扫描为91%的TARVs提供了分子解释，强调了序列“语法”在调控中的重要性。