Nat Cell Biol\u00A0|\u00A0DOT1L通过拮抗PRC1.1守护白血病基因记忆

背景：DOT1L和Menin是MLL融合蛋白白血病的关键辅助因子，其抑制剂展现出治疗潜力，但二者作用机制差异未明。研究目的：探究DOT1L在MLL重排白血病中的具体作用机制及其与Polycomb抑制复合物PRC1.1的相互作用。结论：研究发现DOT1L通过催化稳定的组蛋白修饰H3K79me，直接物理性拮抗PRC1.1复合物的催化活性，从而保护活跃转录基因免受Polycomb介导的沉默，在白血病中被癌蛋白劫持以维持致癌表达；抑制DOT1L会解除对PRC1.1的阻断，引发不可逆的基因沉默，这解释了其与Menin抑制剂不同的作用动力学，并为表观遗传记忆机制提供了新见解。