Nat Commun |\u00A0邓敏/楼振昆/姚帆合作揭示攻克“癌王”新策略：胰腺癌中KRASG12D与PARP抑制剂的“合成致死”联合疗法

背景：胰腺导管腺癌（PDAC）恶性程度高，超过95%患者存在KRAS基因突变，其中KRASG12D突变最常见且预后差。KRAS长期被视为“不可成药”靶点，尽管近年出现KRASG12D选择性抑制剂如MRTX1133，但单药易产生耐药性。研究目的：探索基于机制的联合治疗策略，针对KRASG12D突变寻找肿瘤脆弱性，以克服胰腺癌治疗困境。结论：研究发现KRASG12D抑制剂能下调同源重组修复相关蛋白，诱导肿瘤细胞出现同源重组缺陷状态，从而增强对PARP抑制剂的敏感性，形成“合成致死”效应。联合疗法在KRASG12D抑制剂耐药场景下仍有效，并能重塑肿瘤免疫微环境，促进CD8+ T细胞浸润，在临床前模型中显示协同抗肿瘤作用，为KRASG12D突变胰腺癌提供了新型精准治疗方案。