热门分子砌块：螺环应用优势与面临问题

本文背景介绍了螺环骨架作为两个及以上环共用一个原子的分子结构，在药物化学中已有超过60年的应用历史，近年来因药物研发对分子三维性需求的提升而成为研究热点。研究目的旨在阐述螺环骨架在药物发现中的应用优势与现存问题。其应用优势主要体现在：提升分子sp³杂化原子占比，改善溶解度、碱性、脂溶性、代谢稳定性等ADME-Tox性质；其刚性结构可锁定分子构象，优化结合取向，从而提升药物效价和靶点选择性。文章列举了PLK4、pks13、PARP-1、PfHDAC1等多个靶点中螺环类似物的成功应用案例。结论部分指出螺环骨架应用仍面临挑战：构象限制可能导致对刚性靶点的筛选命中率降低；现有优化多依赖小螺环杂环骨架，其固有反应性可能引发不良生物学效应；此外，化学稳定性问题，包括最终化合物和规模化合成过程中的稳定性，亟待解决。