【2026年青年C类三段式修订版】SPHK1/2介导的TAM鞘氨醇脂代谢重编程驱动肝癌PD-1耐受的机制及联合干预研究

本研究针对肝细胞癌对免疫检查点抑制剂PD-1耐受的临床问题，聚焦肿瘤相关巨噬细胞介导的免疫抑制。研究背景指出，TAM是形成“冷肿瘤”生态位、导致免疫治疗耐受的关键。研究目的在于系统解析SPHK1/2介导的TAM鞘氨醇脂代谢重编程在驱动PD-1耐受中的作用机制，并评估SPHK抑制与抗PD-1联合治疗的有效性。通过结合单细胞/空间组学、原位代谢成像等多种手段，旨在阐明“SPHK1/2–S1P–S1PR轴”驱动的免疫抑制网络及其空间规律。研究结论预期将明确TAM来源的S1P形成空间代谢梯度并驱动CD8+T细胞耗竭/排斥的机制，为肝癌免疫治疗耐受提供新的分子分型依据、治疗靶点和联合干预策略。