专家点评Nature |\u00A0邵振华/王晓辉/刘剑峰/杨胜勇联合揭示致幻剂诱导血清素受体5-HT2AR的非经典信号通路

背景：以抑郁症和焦虑症为代表的精神障碍构成日益加重的公共卫生负担，现有主流抗抑郁药物存在应答率不足、起效缓慢和副作用明显等瓶颈，临床亟需新型干预策略。以裸盖菇素为代表的致幻剂在临床试验中展现出快速、持久的治疗潜力，但其致幻效应带来的安全风险制约了临床应用。研究目的：解析致幻剂的作用机制，特别是其核心靶点5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）的信号通路，旨在实现“疗效—致幻分离”，为开发更安全、高效的新型精神疾病药物提供理论依据。结论：该研究系统揭示致幻剂能够显著激活5-HT2AR介导的非经典Gi信号通路，该通路在致幻相关行为中起关键作用；而Gq通路则主要关联抗抑郁、抗焦虑等治疗性效应。基于此机制，研究团队通过理性设计获得了Gq偏向性的新型先导化合物DOI-NBOMe，该化合物在动物模型中表现出快速、持久的抗抑郁与抗焦虑效应，且未见致幻表型，为开发新一代精神疾病干预药物提供了重要路径。