Nat Metab | MASH的“重男轻女”之谜，黄哲/蒋卫民等揭示脂肪肝的性别差异机制

背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是脂肪肝病进展的关键阶段，全球患病率高且治疗选择有限，其发病率存在明显的性别差异，绝经前女性低于男性，提示雌激素的保护作用，但具体机制不明。研究目的：本研究旨在探究肝脏G蛋白偶联受体GPR110是否以及如何通过雌激素受体α（Esr1）信号通路，在MASH的性别差异中发挥作用。结论：研究发现GPR110在肝脏中以性别特异性方式与MASH相关，其通过Gαs-PKA通路抑制NFAT2的核转位，从而下调Esr1转录，降低肝脏雌激素敏感性；在雌性小鼠中敲除Gpr110可改善MASH表型，而这一保护作用依赖于Esr1；人类遗传数据也显示GPR110变异与女性脂肪肝病风险相关，表明抑制GPR110可能是针对女性MASH的潜在治疗靶点。