“双重人格”在搞怪！《Science》破解FOXA1突变，前列腺癌治疗需“分型而治”

背景：前列腺癌是一种转录因子驱动的恶性肿瘤，雄激素受体信号在癌细胞增殖中起核心作用，但雄激素剥夺疗法易产生耐药性，导致去势抵抗性前列腺癌。FOXA1作为先锋转录因子，在前列腺癌中频繁突变，但其在体内的致癌机制尚不清楚。研究目的：该研究旨在通过建立敲入小鼠模型，探究不同类别FOXA1突变在前列腺肿瘤发生和治疗抵抗中的具体作用机制。结论：研究发现FOXA1是一个多方面的癌基因，其突变类别驱动不同的致癌路径：1类突变与p53失活协同，通过激活mTORC1/2和嵌合AR半增强子驱动雄激素依赖性腺癌；2类突变则通过激活KLF5和AP-1回路，将分化的腔内细胞重编程为祖细胞样状态，诱导腔内可塑性和治疗抵抗。该结果为前列腺癌的分型治疗提供了关键依据，并为评估FOXA1靶向疗法提供了临床前模型。