JCI丨周颖珂/金鑫/吴河水等揭示HDAC5缺失通过破坏c-Myc乙酰化-泛素化稳态诱导对KRAS抑制剂的内源性耐药

本文背景聚焦于胰腺导管腺癌（PDAC）中普遍存在的KRAS突变及其靶向治疗的重要性，同时指出组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）在PDAC中常表达下调并与不良预后相关，但其功能机制尚不明确。研究目的在于揭示HDAC5缺失在PDAC中对KRAS抑制剂产生内源性耐药的具体作用机制。结论表明，HDAC5缺失导致c-Myc蛋白K148位点过度乙酰化，阻碍了其泛素化降解，从而维持了c-Myc的稳定性和转录活性，使得即便在KRAS信号被抑制时，MAPK通路仍被激活，驱动肿瘤细胞存活。研究进一步提出，抑制c-Myc可逆转此耐药表型，并提示HDAC5表达和c-Myc乙酰化状态可作为KRAS抑制剂疗效的预测标志，为PDAC的联合靶向治疗提供了新策略。