文献分享| J. Am. Chem. Soc.：芳基氟磺酸酯修饰的适配体对蛋白具有快速且特异的共价靶向能力

背景：共价抑制剂在药物研发中具有高亲和力、持久药效等优势，但传统芳基氟磺酸酯（AFS）弹头因亲电性温和导致反应速度慢。研究目的：通过硫氟交换（SuFEx）体外筛选技术，开发AFS修饰的适配体（AFS-Aps），以实现对蛋白质快速、特异性的共价靶向。结论：筛选出的AFS-Aps（如fAFS-Seq1-HER3和fAFS-Seq4-VEGF）具有“点击化学”般的快速反应（半衰期1-2分钟）、高选择性和位点特异性（如靶向HER3的K314和VEGF的K110），其活性依赖于适配体-蛋白质界面的精密结构而非弹头亲电性，能有效抑制蛋白质-蛋白质相互作用并下调细胞信号通路，为共价抑制剂开发提供了新策略。