Nature | STING诱导TNFR1/FADD非依赖ZBP1介导的坏死性凋亡

背景：坏死性凋亡是一种受调控的细胞死亡形式，在宿主防御和炎症性疾病中起重要作用。经典通路涉及TNF等信号，但caspase8缺失导致的病理表型提示存在TNFR1非依赖通路，ZBP1可能参与其中。研究目的：探究STING活化是否以及如何诱导TNFR1/FADD非依赖的坏死性凋亡，并阐明其在caspase8缺陷和STING相关疾病中的作用机制。结论：研究发现STING活化可驱动ZBP1-RIPK1-RIPK3复合体形成，介导不依赖TNFR1和FADD的坏死性凋亡。STING不仅是坏死性凋亡的内源启动因素，还能放大TNF介导的坏死性凋亡。在caspase8缺陷模型中，caspase8缺失导致基因组不稳定和核DNA泄露，通过cGAS-STING通路激活ZBP1。此外，STING突变引起的持续性活化（如SAVI疾病）中，坏死性凋亡是重要致病机制，为相关疾病提供了新的治疗靶点。