Development of Adagrasib’s Commercial Manufacturing Route (4)

本文主要研究Adagrasib商业化生产路线的开发。背景涉及传统脱保护试剂TMSI在cbz脱保护过程中会产生潜在诱变杂质BnI，且可能被脯氨醇捕获形成季铵盐。研究目的旨在开发更安全高效的脱保护方法，通过使用2-巯基乙醇与24甲苯磺酸盐反应，实现了苯基的清洁释放，副产物为易去除的良性液体硫醚。实验发现该反应在DMAc中使用K3PO4可直接结晶得到25，减少有机溶剂消耗。结论表明在碱性条件下氰甲基会发生意外差向异构化，通过实验设计确定温度和水分是主要影响因素，较高值会增加非对映异构体形成，而脱保护后的25因胺基不易离去而不易发生差向异构化。