靶向 KRAS Switch-II 口袋抑制剂：SML-8-73-1， ARS-853 & ARS-1620

本文聚焦三款靶向KRAS Switch-II口袋的KRAS G12C抑制剂SML-8-73-1、ARS-853和ARS-1620。背景方面，KRAS G12C突变在多种恶性肿瘤中高频出现，亟需有效抑制剂。研究目的旨在揭示这些抑制剂通过共价结合Cys12残基不可逆抑制KRAS活性的机制，其中SML-8-73-1在GDP竞争环境下仍保持高结合率，ARS-853可阻断下游信号通路并诱导凋亡，ARS-1620通过构象优化强化结合特异性。结论表明，三者均展现显著抗肿瘤活性，尤其在肺癌细胞和小鼠模型中效果突出，且ARS-1620在安全性评估中未观察到明显毒性，为靶向治疗提供了应用前景。