双靶点验证｜基于FBDD的药物设计与3-D分子库的模块合成

本文聚焦基于片段的药物发现（FBDD）领域，针对第一代3-D片段缺乏芳香环、合成路线繁琐等缺陷，设计开发了58个结构多样的3-D片段。研究目的旨在通过环戊烷、吡咯烷等环状骨架构建符合"三规则"的3-D片段库，填补化学空间空白。研究采用三种模块化合成策略（Suzuki-Miyaura偶联、Pd催化α-芳基化、苄基化），成功制备出具有显著3-D特性的片段，PMI分析证实其有效覆盖非平面化学空间。结论表明片段8p对MGATV表现出剂量依赖性抑制（IC50≈4.4 mM），7k通过氢键和π-π相互作用展现抗SARS-CoV-2潜力，该片段库为病毒学和肿瘤学药物研发提供了优质起点，已纳入国际平台加速全球FBDD研究。