四氢吡唑并吡啶酮骨架｜新型LIMK抑制剂：MDI-117740的结构与药效关系

本文介绍了一种新型LIMK抑制剂MDI-117740的开发过程。背景方面，LIMK1/2的过度激活与癌症转移和神经系统疾病相关，但现有抑制剂存在选择性差、药代动力学性质不佳等问题。研究目的是基于四氢吡唑并吡啶酮骨架开发高选择性的LIMK抑制剂。通过结构优化，最终获得的化合物69（MDI-117740）表现出优异的活性和选择性（LIMK1 pKd=7.80，S-score=0.005），且DMPK性质显著改善。结论指出该化合物是目前报道的最选择性LIMK抑制剂，适用于癌症和神经疾病研究，但需进一步优化口服生物利用度。