Cancer Discov丨陈建军/邓晓岚/何川/沈超揭示ALKBH1重塑tRNA修饰和偏好密码子翻译驱动肿瘤发生与耐药的机制

该研究揭示了ALKBH1通过调控tRNA修饰，增强tRNA解码能力和偏好密码子翻译，从而驱动急性髓性白血病（AML）的发生和对BCL2抑制剂venetoclax的耐药。研究发现ALKBH1在AML患者中显著高表达，特别是在白血病干细胞中，并通过动物实验证实了其在AML发病、进展及白血病干细胞自我更新中的关键作用。此外，ALKBH1通过调控tRNA的C34 wobble位点上的5甲基胞嘧啶（m5C/m5Cm）转化为5甲酰胞嘧啶（f5C），扩展了tRNA的解码范围，优先翻译含有偏好密码子的mRNA。研究还提出了“表观遗传翻译组学”的概念，揭示了ALKBH1–WDR43–BCL2轴在维持线粒体功能和抗凋亡中的作用，为BCL2抑制剂耐药提供了新的机制。