Mol Cell丨同济大学袁健等团队研究发现GCN5–XLF乳酰化调控NHEJ修复，靶向XLF乳酰化可增强化疗效果

该研究探讨了代谢重编程与DNA损伤修复之间的联系，发现糖酵解产生的乳酸促进XLF蛋白的乳酰化修饰，从而调控NHEJ修复机制。研究揭示，DNA损伤诱导ATM介导的GCN5磷酸化，增强GCN5与XLF的相互作用及XLF乳酰化水平，促进XLF与Ku80的结合，提高NHEJ修复效率。缺乏XLF乳酰化会削弱NHEJ功能，使癌细胞对化疗更为敏感。在PDX模型中，针对XLF K288乳酰化位点的特异性肽抑制剂联合5-氟尿嘧啶对高乳酰化的结直肠癌细胞表现出协同杀伤效果。该研究为克服肿瘤化疗耐药提供了新的潜在策略。